Καρκίνος: Το μεγάλο στοίχημα των εμβολίων mRNA περνά το κρισιμότερο τεστ – Η ανακάλυψη που μπορεί να αλλάξει την ογκολογία

Για περισσότερο από έναν αιώνα, μία από τις μεγαλύτερες φιλοδοξίες της ογκολογίας παρέμενε σχεδόν βασανιστικά απλή στη διατύπωσή της και εξαιρετικά δύσκολη στην εφαρμογή της: θα μπορούσαμε να εκπαιδεύσουμε το ίδιο το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει τον καρκίνο και να τον καταστρέφει; Ύστερα από δεκαετίες αποτυχιών, υπερβολικών προσδοκιών και πειραματικών θεραπειών που δεν κατάφεραν να επιβεβαιώσουν τις αρχικές υποσχέσεις τους, η απάντηση φαίνεται για πρώτη φορά να πλησιάζει σοβαρά προς το "ναι".

Η αμερικανική Merck και η Moderna ανακοίνωσαν ότι το intismeran autogene, ένα εξατομικευμένο θεραπευτικό εμβόλιο που βασίζεται στην τεχνολογία mRNA, πέτυχε τους δύο βασικούς στόχους μιας μεγάλης κλινικής δοκιμής Φάσης 3 σε ασθενείς με μελάνωμα υψηλού κινδύνου. Το εμβόλιο, σε συνδυασμό με την καθιερωμένη ανοσοθεραπεία Keytruda (pembrolizumab) της Merck, βελτίωσε στατιστικά σημαντικά τόσο την επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου όσο και το διάστημα χωρίς εμφάνιση απομακρυσμένων μεταστάσεων, σε σύγκριση με το Keytruda μόνο.

Και αυτό μπορεί να αποδειχθεί πολύ σημαντικότερο από μια ακόμη νέα θεραπεία για το μελάνωμα.

Για πρώτη φορά, ένα εξατομικευμένο εμβόλιο mRNA κατά του καρκίνου περνά επιτυχώς το κρίσιμο τεστ μιας μεγάλης μελέτης τελικού σταδίου. Το Nature χαρακτηρίζει το αποτέλεσμα ως την πρώτη επιτυχία θεραπείας καρκίνου βασισμένης σε mRNA σε δοκιμή Φάσης 3, ενώ ειδικοί εκτιμούν ότι αποτελεί ουσιαστικό proof of principle για ολόκληρη την κατηγορία των εξατομικευμένων αντικαρκινικών εμβολίων.

Δεν πρόκειται για εμβόλιο που εμποδίζει την εμφάνιση του καρκίνου

Ο όρος "εμβόλιο κατά του καρκίνου" μπορεί εύκολα να δημιουργήσει λανθασμένη εντύπωση. Το intismeran δεν χορηγείται σε υγιείς ανθρώπους για να τους εμποδίσει να εμφανίσουν μελάνωμα. Πρόκειται για θεραπευτικό και εξατομικευμένο εμβόλιο. Χορηγείται σε ασθενείς που έχουν ήδη εμφανίσει καρκίνο και των οποίων ο όγκος έχει αφαιρεθεί χειρουργικά, αλλά εξακολουθούν να αντιμετωπίζουν σημαντικό κίνδυνο να επιστρέψει η νόσος. Και εδώ ακριβώς βρίσκεται η επανάσταση.

Αντί να δημιουργείται ένα φάρμακο για εκατομμύρια ανθρώπους, δημιουργείται ουσιαστικά ένα φάρμακο για έναν συγκεκριμένο ασθενή. 

Πώς κατασκευάζεται ένα προσωπικό εμβόλιο για τον καρκίνο

Η διαδικασία αρχίζει από τον ίδιο τον όγκο. Μετά τη χειρουργική αφαίρεσή του, οι επιστήμονες αναλύουν το γενετικό υλικό των καρκινικών κυττάρων και αναζητούν μεταλλάξεις που δημιουργούν χαρακτηριστικές πρωτεΐνες - τα λεγόμενα νεοαντιγόνα. Πρόκειται ουσιαστικά για μοριακές "σημαίες" που μπορούν να διαφοροποιήσουν το καρκινικό κύτταρο από ένα φυσιολογικό κύτταρο. Στη συνέχεια επιλέγονται οι καταλληλότεροι στόχοι και δημιουργείται ένα εξατομικευμένο μόριο mRNA που περιέχει τις σχετικές γενετικές οδηγίες.

Το intismeran μπορεί να κωδικοποιεί έως και 34 νεοαντιγόνα που είναι μοναδικά για τον όγκο του συγκεκριμένου ασθενούς. Το mRNA εισέρχεται στα κύτταρα και τους δίνει προσωρινά την εντολή να παραγάγουν αυτά τα χαρακτηριστικά τμήματα των καρκινικών πρωτεϊνών. Το ανοσοποιητικό τα "βλέπει". Τα μαθαίνει. Και ενεργοποιεί Τ-λεμφοκύτταρα που μπορούν στη συνέχεια να αναζητούν κύτταρα που φέρουν τα ίδια νεοαντιγόνα. Με απλούστερα λόγια, είναι σαν να δίνουμε στο ανοσοποιητικό σύστημα 34 διαφορετικές φωτογραφίες καταζητούμενων.

Έτσι, εάν μετά τη χειρουργική επέμβαση έχουν απομείνει μικροσκοπικές εστίες καρκίνου ή εμφανιστούν ξανά κύτταρα με τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις, το ανοσοποιητικό θεωρητικά γνωρίζει πλέον τι πρέπει να αναζητήσει.

Γιατί χρειάζεται και το Keytruda

Εδώ βρίσκεται η δεύτερη κρίσιμη πλευρά της θεραπείας. Το εμβόλιο προσπαθεί να δείξει στο ανοσοποιητικό ποιος είναι ο εχθρός. Το Keytruda προσπαθεί να απελευθερώσει τα "φρένα" που εμποδίζουν το ανοσοποιητικό να του επιτεθεί. Το pembrolizumab ανήκει στους λεγόμενους checkpoint inhibitors, μία από τις σημαντικότερες επαναστάσεις στην ογκολογία των τελευταίων δεκαετιών. Οι καρκινικοί όγκοι έχουν την ικανότητα να εκμεταλλεύονται φυσικούς μηχανισμούς ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος και ουσιαστικά να "κρύβονται" από τα Τ-λεμφοκύτταρα.

Το Keytruda μπλοκάρει τον υποδοχέα PD-1 και επιτρέπει στα Τ-κύτταρα να επιτεθούν αποτελεσματικότερα. Έτσι δημιουργείται μια εξαιρετικά ενδιαφέρουσα συνέργεια: 

• Το εμβόλιο υποδεικνύει τον στόχο. 
• Η ανοσοθεραπεία απελευθερώνει τον στρατό που θα τον χτυπήσει.

Η μεγάλη δοκιμή των 1.089 ασθενών

Η Φάση 3 INTerpath-001 συμπεριέλαβε 1.089 ασθενείς με μελάνωμα σταδίου IIB έως IV, των οποίων ο καρκίνος είχε αφαιρεθεί πλήρως χειρουργικά. Οι ασθενείς έλαβαν είτε intismeran μαζί με pembrolizumab είτε pembrolizumab και placebo. Σύμφωνα με Merck και Moderna, ο συνδυασμός πέτυχε και τους δύο κύριους στόχους της μελέτης: recurrence-free survival και distant metastasis-free survival. Δεν εντοπίστηκαν επίσης νέα σημαντικά σήματα ασφάλειας σε σχέση με όσα ήταν ήδη γνωστά από προηγούμενες μελέτες.

Υπάρχει όμως μια πολύ σημαντική επιφύλαξη.

Δεν γνωρίζουμε ακόμη πόσο μεγάλο είναι το όφελος στη Φάση 3. Οι εταιρείες ανακοίνωσαν προς το παρόν μόνο τα κορυφαία αποτελέσματα και όχι το πλήρες σύνολο των δεδομένων. Δεν έχουν δημοσιοποιηθεί ακόμη όλες οι λεπτομέρειες που θα επιτρέψουν στους ανεξάρτητους ογκολόγους να κρίνουν το ακριβές μέγεθος του οφέλους, τις υποομάδες ασθενών που ωφελούνται περισσότερο και, κυρίως, την επίδραση στη συνολική επιβίωση. Οι Financial Times επισημαίνουν ακριβώς αυτή τη διαφορά ανάμεσα στον δικαιολογημένο επιστημονικό ενθουσιασμό και στην ανάγκη να περιμένουμε τα πλήρη δεδομένα πριν εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Όμως έχουμε ήδη πενταετή στοιχεία

Ο λόγος για τον οποίο η επιστημονική κοινότητα αντιμετωπίζει τα νέα με τόσο ενδιαφέρον είναι ότι η Φάση 3 δεν εμφανίστηκε από το πουθενά. Είχε προηγηθεί η μικρότερη τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης 2b. Τα πενταετή αποτελέσματά της έδειξαν ότι ο συνδυασμός intismeran–Keytruda συνέχιζε να προσφέρει όφελος πολλά χρόνια μετά τη θεραπεία. Στην παρακολούθηση περίπου πέντε ετών, ο κίνδυνος υποτροπής ή θανάτου ήταν περίπου 49% χαμηλότερος, ενώ ο κίνδυνος εμφάνισης απομακρυσμένης μετάστασης ή θανάτου ήταν περίπου 59% χαμηλότερος σε σχέση με το Keytruda μόνο.

Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία. Διότι ο πραγματικός στόχος ενός αντικαρκινικού εμβολίου δεν είναι απλώς να προκαλέσει μια προσωρινή ανοσολογική αντίδραση. Είναι να δημιουργήσει ανοσολογική μνήμη. Να θυμάται δηλαδή το ανοσοποιητικό τον καρκίνο και να βρίσκεται σε επιφυλακή για χρόνια.

Το δύσκολο ερώτημα: θα λειτουργήσει και σε άλλους καρκίνους;

Εδώ αρχίζει το πραγματικά μεγάλο στοίχημα. Το μελάνωμα είναι ένας από τους καρκίνους που ανταποκρίνονται καλύτερα στην ανοσοθεραπεία. Τα καρκινικά του κύτταρα συνήθως διαθέτουν μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων και επομένως πολλά νεοαντιγόνα που μπορεί να αναγνωρίσει το ανοσοποιητικό. Δεν ισχύει το ίδιο για όλους τους όγκους. Αυτό σημαίνει ότι η επιτυχία στο μελάνωμα δεν αποδεικνύει αυτομάτως ότι έχουμε βρει ένα καθολικό εμβόλιο κατά του καρκίνου. Η κρίσιμη δοκιμασία είναι αν η ίδια αρχή μπορεί να μεταφερθεί σε άλλες κακοήθειες.

Και αυτή η δοκιμασία βρίσκεται ήδη σε εξέλιξη.

Merck και Moderna μελετούν το intismeran σε σειρά διαφορετικών όγκων και σταδίων νόσου, μεταξύ άλλων στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης και στον καρκίνο του νεφρού. Εάν έστω μέρος αυτών των δοκιμών επαναλάβει το αποτέλεσμα του μελανώματος, τότε δεν θα μιλάμε πλέον για ένα νέο φάρμακο. Θα μιλάμε για μια νέα θεραπευτική πλατφόρμα στην ογκολογία. 

Το ακόμη μεγαλύτερο στοίχημα του παγκρέατος

Ίσως το πιο συναρπαστικό πείραμα βρίσκεται σε έναν από τους δυσκολότερους καρκίνους: τον καρκίνο του παγκρέατος. Ερευνητές του Memorial Sloan Kettering, μαζί με BioNTech και Genentech του ομίλου Roche, αναπτύσσουν ένα διαφορετικό εξατομικευμένο εμβόλιο mRNA, το autogene cevumeran. Τα αποτελέσματα είναι ακόμη πολύ πρώιμα και προέρχονται από μόλις 16 ασθενείς, επομένως απαιτείται μεγάλη προσοχή στην ερμηνεία τους. Αλλά είναι εντυπωσιακά.

Στους οκτώ ασθενείς των οποίων το ανοσοποιητικό ανταποκρίθηκε στο εμβόλιο, οι επτά - 87,5% - παρέμεναν εν ζωή τέσσερα έως έξι χρόνια μετά τη χειρουργική επέμβαση. Μεταξύ των οκτώ που δεν εμφάνισαν ανοσολογική ανταπόκριση, ζούσαν δύο. Δεν αποδεικνύεται από μια τόσο μικρή μελέτη ότι το εμβόλιο προκαλεί αυτή τη διαφορά στην επιβίωση. Αποδεικνύεται όμως κάτι εξαιρετικά ενδιαφέρον: ακόμη και ένας καρκίνος που παραδοσιακά θεωρείται εξαιρετικά δύσκολος στόχος για την ανοσοθεραπεία μπορεί να εκπαιδεύσει το ανοσοποιητικό να δημιουργήσει μια μακρόχρονη, ειδική αντικαρκινική απόκριση. Γι' αυτό βρίσκεται ήδη σε εξέλιξη μεγαλύτερη διεθνής μελέτη Φάσης 2.

Από τη θεραπεία του καρκίνου στην εξατομικευμένη ιατρική

Η σημασία αυτής της τεχνολογίας πηγαίνει ακόμη βαθύτερα. Η κλασική φαρμακευτική βιομηχανία βασίστηκε επί δεκαετίες σε ένα μοντέλο: ένα φάρμακο → εκατομμύρια ασθενείς. Τα εξατομικευμένα νεοαντιγονικά εμβόλια αντιστρέφουν αυτή τη λογική: ένας ασθενής → ένα γενετικά σχεδιασμένο φάρμακο.

Κάθε όγκος αναλύεται. Οι μεταλλάξεις του χαρτογραφούνται. Υπολογιστικά συστήματα επιλέγουν τα καταλληλότερα νεοαντιγόνα. Σχεδιάζεται η αντίστοιχη αλληλουχία mRNA. Παράγεται το εξατομικευμένο εμβόλιο. Και χορηγείται στον συγκεκριμένο ασθενή.

Μια μεγάλη επιστημονική ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε στο Nature τον Ιούλιο περιγράφει ακριβώς αυτή τη σύγκλιση γονιδιωματικής, mRNA, τεχνητής νοημοσύνης και ανοσοθεραπείας ως ένα από τα βασικά επόμενα βήματα της ιατρικής ακριβείας. 

Το μεγάλο πρόβλημα: πώς παράγεις εκατοντάδες χιλιάδες διαφορετικά εμβόλια;

Η επιστημονική επιτυχία δεν λύνει αυτομάτως το πρακτικό πρόβλημα. Ένα συμβατικό εμβόλιο παράγεται μαζικά και εκατομμύρια άνθρωποι λαμβάνουν ουσιαστικά το ίδιο προϊόν. Εδώ συμβαίνει το αντίθετο. Κάθε ασθενής χρειάζεται: βιοψία → γενετική αλληλούχιση → υπολογιστική ανάλυση → επιλογή νεοαντιγόνων → σχεδιασμό mRNA → εξατομικευμένη παραγωγή → ποιοτικό έλεγχο → μεταφορά → χορήγηση.

Το Reuters επισημαίνει ότι αυτή η πολυπλοκότητα αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους πιθανούς φραγμούς για την ευρεία χρήση της θεραπείας, ακόμη και αν εγκριθεί.  Και φυσικά υπάρχει το κόστος. Τα εξατομικευμένα εμβόλια δύσκολα θα είναι φθηνά στην αρχή, ενώ θα πρέπει να συνδυαστούν με ήδη ακριβές ανοσοθεραπείες. Η πραγματική επανάσταση επομένως δεν θα είναι μόνο να αποδειχθεί ότι λειτουργούν. Θα είναι να αποδειχθεί ότι μπορούν να παραχθούν γρήγορα, αξιόπιστα και σε μεγάλη κλίμακα.

Η Wall Street κατάλαβε αμέσως τι διακυβεύεται

Η αντίδραση των επενδυτών ήταν εκρηκτική. Μετά την ανακοίνωση των αποτελεσμάτων, η μετοχή της Moderna σχεδόν τριπλασιάστηκε ενδοσυνεδριακά, σημειώνοντας άνοδο έως 177%, σύμφωνα με τους Financial Times, και προσθέτοντας περίπου $44 δισ. στη χρηματιστηριακή της αξία. Η αγορά δεν αποτίμησε μόνο ένα πιθανό φάρμακο για το μελάνωμα. Αποτίμησε την πιθανότητα ότι το intismeran αποτελεί την πρώτη επιτυχημένη εφαρμογή μιας πλατφόρμας που θα μπορούσε να επεκταθεί σε πολλούς καρκίνους.

Και εδώ χρειάζεται ξανά προσοχή. Το Reuters Breakingviews υπολόγισε ότι οι χρηματιστηριακές αποτιμήσεις που δημιουργήθηκαν μετά την ανακοίνωση προϋποθέτουν ουσιαστικά επιτυχίες πολύ πέρα από το μελάνωμα. Οι αναλυτές εκτιμούν ότι μόνο η συγκεκριμένη ένδειξη θα μπορούσε να φτάσει σε πωλήσεις δισεκατομμυρίων δολαρίων, αλλά οι πολύ μεγαλύτερες προσδοκίες της αγοράς βασίζονται στην επέκταση της τεχνολογίας και σε άλλους όγκους.

Με άλλα λόγια: η Wall Street στοιχηματίζει ήδη ότι το μελάνωμα είναι μόνο η αρχή.

Η επιστήμη δεν το έχει ακόμη αποδείξει.

Μια τεχνολογία που γεννήθηκε για τον καρκίνο και έγινε γνωστή λόγω Covid

Υπάρχει και μια ιστορική ειρωνεία. Για το ευρύ κοινό, το mRNA εμφανίστηκε ξαφνικά το 2020 ως η τεχνολογία πίσω από ορισμένα από τα εμβόλια κατά της Covid-19. Στην πραγματικότητα, η έρευνα είχε αρχίσει πολύ νωρίτερα και η ογκολογία ήταν εξαρχής ένας από τους βασικούς στόχους. Merck και Moderna συνεργάζονται στην ανάπτυξη εξατομικευμένων αντικαρκινικών εμβολίων εδώ και περισσότερο από μία δεκαετία. Η πανδημία λειτούργησε σχεδόν σαν μια γιγαντιαία επιτάχυνση της τεχνολογίας: απέδειξε ότι mRNA φάρμακα μπορούν να σχεδιαστούν, να παραχθούν και να χρησιμοποιηθούν σε τεράστια κλίμακα.

Τώρα η τεχνολογία επιστρέφει σε έναν από τους αρχικούς μεγάλους στόχους της. Τον καρκίνο.

Η πολιτική μάχη γύρω από το mRNA

Υπάρχει όμως και μια άλλη διάσταση. Μετά την πανδημία, το mRNA μετατράπηκε από επιστημονική τεχνολογία σε αντικείμενο πολιτισμικής και πολιτικής σύγκρουσης. Η παραπληροφόρηση γύρω από τα εμβόλια της Covid δημιούργησε σε μέρος της κοινής γνώμης γενικευμένη καχυποψία απέναντι στο mRNA - παρότι η τεχνολογία δεν περιορίζεται στις λοιμώξεις και μελετάται εδώ και χρόνια για εντελώς διαφορετικές εφαρμογές. Οι Financial Times σημειώνουν ότι η πολιτική αντίδραση στις ΗΠΑ έχει ήδη δημιουργήσει πρόσθετη αβεβαιότητα γύρω από την ανάπτυξη της τεχνολογίας, την ώρα που η Moderna και άλλες εταιρείες επενδύουν στην ογκολογία.

Η ειρωνεία είναι προφανής. Μια τεχνολογία που έγινε αντικείμενο μιας από τις εντονότερες πολιτικές αντιπαραθέσεις της πανδημίας μπορεί τώρα να βρίσκεται μπροστά στην πρώτη μεγάλη απόδειξη ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί για έναν εντελώς διαφορετικό σκοπό: να εμποδίσει τον καρκίνο να επιστρέψει.

Δεν έχουμε ακόμη «εμβόλιο για τον καρκίνο» – αλλά κάτι σημαντικό έχει αλλάξει

Χρειάζεται να αποφύγουμε τον εντυπωσιασμό. Δεν υπάρχει ένα καθολικό εμβόλιο που θεραπεύει όλους τους καρκίνους. Το intismeran παραμένει πειραματική θεραπεία. Δεν έχει ακόμη εγκριθεί. Τα πλήρη αποτελέσματα της Φάσης 3 πρέπει να παρουσιαστούν και να αξιολογηθούν. Πρέπει να μάθουμε πόσο μεγάλο είναι το πραγματικό κλινικό όφελος. Πρέπει να δούμε τα στοιχεία συνολικής επιβίωσης. Πρέπει να αποδειχθεί ότι η εξατομικευμένη παραγωγή μπορεί να λειτουργήσει σε μεγάλη κλίμακα. Και πάνω απ' όλα πρέπει να δούμε αν το αποτέλεσμα μπορεί να επαναληφθεί σε άλλους καρκίνους.

Όμως για πρώτη φορά μετά από δεκαετίες, η συζήτηση γύρω από τα εξατομικευμένα εμβόλια κατά του καρκίνου αλλάζει χαρακτήρα. Δεν συζητάμε πλέον μόνο για ενδιαφέροντα εργαστηριακά πειράματα. Δεν συζητάμε μόνο για μερικές δεκάδες ασθενείς σε μια Φάση 1. Δεν συζητάμε μόνο για "ελπιδοφόρα πρώιμα αποτελέσματα".  Μια μεγάλη τυχαιοποιημένη δοκιμή Φάσης 3 πέτυχε τους βασικούς στόχους της.

Και αυτή είναι μια ουσιώδης διαφορά. Έπειτα από περισσότερο από έναν αιώνα προσπαθειών, η ιδέα ότι μπορούμε να δείξουμε στο ανθρώπινο ανοσοποιητικό τη μοριακή ταυτότητα του καρκίνου και να το εκπαιδεύσουμε να τον κυνηγά αρχίζει να περνά από τη θεωρία στην κλινική πραγματικότητα.

Το αν το intismeran θα εξελιχθεί σε μια σημαντική θεραπεία για το μελάνωμα θα κριθεί από τα πλήρη δεδομένα και τις ρυθμιστικές αρχές. Το αν το mRNA θα εξελιχθεί σε μια νέα πλατφόρμα θεραπείας πολλών διαφορετικών μορφών καρκίνου θα χρειαστεί ακόμη χρόνια για να αποδειχθεί. Αλλά ένα από τα μεγαλύτερα εμπόδια φαίνεται να έχει ήδη ξεπεραστεί: γνωρίζουμε πλέον ότι η ιδέα μπορεί να λειτουργήσει σε μεγάλη κλινική δοκιμή.

Και στην ιστορία της ιατρικής, η απόσταση ανάμεσα στο "ίσως μπορεί να γίνει" και στο "αποδείξαμε ότι μπορεί να γίνει" είναι συχνά εκεί όπου αρχίζουν οι πραγματικές επαναστάσεις.